Pendahuluan

Menurut definisi Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), gangguan fungsi ginjal didefinisikan sebagai kerusakan ginjal akut (acute kidney injury/ AKI) dan penyakit ginjal kronis (Chronic Kidney Disease/ CKD) (Khwaja 2012, Levin dan Stevens 2014). Keduanya adalah masalah kesehatan yang trennya semakin meningkat dewasa ini. Meningkatnya prevalensi dan insidensi penyakit-penyakit lain yang menjadi faktor risiko gangguan fungsi ginjal seperti hipertensi, hiperlipidemia dan diabetes melitus juga berkontribusi terhadap meningkatnya morbiditas (McMahon et al. 2014). Angka kematian global di dunia akibat penyakit ginjal kronis meningkat lebih dari dua kali lipat dalam dua dekade dari sekitar 408 ribu pada tahun 1990 menjadi 956 ribu pada tahun 2013 (GDB-2013 2015). Di Indonesia, prevalensi penyakit gagal ginjal kronis meningkat seiring dengan bertambahnya umur, meningkat tajam pada kelompok umur 35-44 tahun sebesar 0,3% dan terus meningkat hingga 0,6% pada kelompok umur ≥75 tahun (Balitbangkes-RI 2013).

Menurunnya fungsi ginjal tidak hanya mempengaruhi fungsi fisiologis normal tubuh tetapi juga mempengaruhi farmakokinetika dari obat, baik itu pada proses absorpsi, distribusi, dan metabolisme. Absorpsi obat mengalami perlambatan akibat keparahan gangguan ginjal. Pada tahapan distribusi terjadi penurunan plasma protein sehingga banyak obat yang tidak terikat atau bebas. Penurunan klirens ginjal akan mempengaruhi proses metabolisme. Akibatnya akan terjadi akumulasi baik itu senyawa endogen ataupun senyawa eksogen. Individu dengan gangguan fungsi ginjal diyakini lebih rentan terhadap masalah terkait obat (drug-related problems/ DRPs) dikarenakan adanya kecenderungan akumulasi obat dalam tubuh, mengingat banyaknya jenis obat yang diekskresikan melalui ginjal. Penelitian terdahulu di Perancis menunjukkan bahwa 93% pasien dengan CKD mengalami DRPs (Belaiche et al. 2012) dimana studi lain menunjukkan angka kejadian rata-rata kurang lebih satu DRP per pasien (Castelino et al. 2011, Van Pottelbergh et al. 2014).

Masalah terkait obat yang mungkin terjadi akibat gangguan ginjal perlu dihindari dengan cara pemilihan obat yang tepat dan penyesuaian dosis untuk obat yang memerlukan berdasarkan kondisi ginjal. Penyesuaian dosis perlu dilakukan agar efektivitas terapi tercapai, meminimalkan kejadian toksisitas dan mencegah penurunan fungsi ginjal. Intervensi farmasis dalam penyesuaian dosis terbukti dapat meminimalisasi angka DRPs (Via-Sosa et al. 2013). Saat ini di rumah sakit akademik tempat penelitian ini dilakukan belum dilakukan pemantauan penggunaan obat pada pasien gangguan ginjal termasuk ketepatan dosis. Oleh karena itu penelitian ini dilakukan agar diperoleh gambaran kesesuaian dosis aktual yang diterima pasien gangguan fungsi ginjal berdasarkan dua literatur yang dijadikan sebagai acuan. Hasil penelitian ini menunjukkan angka ketidaktepatan dosis yang relatif cukup besar pada pasien gangguan fungsi ginjal dan memberikan gambaran sensitivitas kedua pustaka acuan dalam mendeteksi ketidkatepatan dosis.

Metode

Subjek

Studi ini dilakukan pada pasien rawat inap dengan gangguan fungsi ginjal pada periode Januari-Maret 2015. Jumlah sampel ditentukan dengan perhitungan Slovin dan dipilih dengan cara sampling proporsional pada setiap diagnosis yang ditemukan di populasi (kode ICD-10: N17.9, N18.0, N18.9, N18.8, N19, N18, N17.8, N17, dan N17.0). Dari 779 pasien dalam populasi diperoleh jumlah sampel sebanyak 266 dan terdapat 176 pasien yang dapat dianalisis.

Desain

Penelitian ini termasuk dalam penelitian retrospektif observasional. Diawali dengan mengkaji jenis penyakit dan pola pengobatan. Pada tahap ini dikaji pola penyakit dan pengobatan pada bulan Januari sampai Maret 2015 di suatu rumah sakit akademik di Bandung kemudian dibuat prioritas obat yang akan dianalisis lebih lanjut. Obat yang dianalisis ditentukan dengan menetapkan beberapa kriteria yaitu: (1) obat yang memerlukan penyesuaian dosis, (2) obat paling sering digunakan, dan (3)

obat yang digunakan untuk mengatasi komorbid. Setelah ditentukan obat yang menjadi prioritas untuk dianalisis, kemudian dibuat kriteria penggunaan obat (KPO) yang mengacu pada AHFS 2014 (McEvoy 2014), Drug Information Handbook (DIH) 2015 , dan Drug Dosage in Kidney Disease 2011 (Seyffart 2011) dan digunakan untuk mengidentifikasi masalah terkait obat yang terjadi. Pustaka tersebut dipilih karena ketiganya adalah pustaka utama yang menjadi acuan di rumah sakit tempat penelitian ini dilakukan. Sumber dari AHFS 2014 dan DIH 2015 digabung karena terdapat kesamaan informasi pada 10 obat yang dipilih untuk analisis. Selanjutnya dilakukan pengkajian penggunaan obat pada pasien dengan membandingkan data lapangan terhadap KPO yang telah dibuat dan terhadap clinical pathway yang berlaku di RSUP Dr. Hasan Sadikin. Hasil yang diperoleh dari ketiga pustaka tersebut dibandingkan untuk menilai sensitivitas pustaka.

Pengumpulan data

Data dikumpulkan dari rekam medik meliputi : 1) data pasien yaitu : nama, usia, jenis kelamin, tanggal masuk dan keluar rumah sakit, kelas perawatan, serta cara bayar; 2) data obat yang digunakan yaitu: nama obat, bentuk sediaan, rute pemberian, kekuatan, dosis yang digunakan, frekuensi penggunaan, serta lama pemberian obat; 3) data penyakit yaitu: diagnosis penyakit, anamnesa khusus, pemeriksaan awal, pemeriksaan penunjang, riwayat penyakit pribadi, serta keluarga; 4) data laboratorium yaitu: kimia klinik (Serum kreatinin, kalium, kalsium, magnesium, fosfat, gula darah), hematologi darah (Hemoglobin, MCV, MCH, MCHCV), analisis gas darah (pH, pCO2, pO2, HCO3).

Analisis statistik

Data yang diperoleh dianalisis secara deskriptif.

Hasil dan Pembahasan

Karakteristik subjek

Dari 266 pasien, mayoritas adalah laki-laki 145 (54,51%). Terlihat bahwa semakin bertambah usia semakin besar kemungkinan seseorang terkena gangguan ginjal karena usia merupakan salah satu faktor risiko dari gangguan ginjal (DiPiro et al. 2014). Mayoritas pasien yang dirawat inap adalah pasien tahap 5 CKD (39.09%) yang kemungkinan mengalami banyak komorbiditas. Lebih lengkap dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Karakteristik Subjek.

Keterangan:

∑ : Jumlah Pasien (orang)

% : Persentase terhadap jumlah total pasien (%)

Dari 243 jenis obat yang digunakan oleh subjek, dipilih 10 obat yang menjadi prioritas untuk dianalisis yaitu allopurinol, bisoprolol, kaptopril, levofloksasin, ramipril, ranitidin, sefiksim, seftriakson, simvastatin, dan siprofloksasin. Pemilihan obat didasarkan obat yang memerlukan penyesuaian dosis.

Data Analisis Ketepatan Dosis

Tabel 2 menunjukkan persentase ketidaktepatan dosis yang diperoleh dari perbandingan hari tidak tepat dosis terhadap total hari pemberian obat. Dari sepuluh obat yang dianalisis, diperoleh persentase total hari tidak tepat dosis berdasarkan AHFS-DIH sebesar 54,59%. Artinya

Tabel 2. Kejadian Tidak Tepat Dosis Setiap Obat Berdasarkan Kedua Pustaka Acuan.

Keterangan: Persentase berdasarkan keseluruhan hari pemberian obat pada satu pasien peluang kejadian hari tidak tepat dosis kurang lebih setengah dari keseluruhan hari pemberian obat. Sementara berdasarkan pustaka Seyffart persentase hari tidak tepat dosis sebesar 34,96%. Artinya kurang dari setengah total hari pemberian obat yang mengalami ketidaktepatan dosis pada satu pasien.

Perbedaan yang jelas terlihat pada levofloksasin. Pustaka Seyffart tidak memberikan rekomendasi untuk Levofloksasin IV sehingga tidak bisa dianalisis. Selain itu perbedaan nilai terjadi karena tidak ada rekomendasi untuk rentang GFR sehingga sangat mungkin pada pasien yang sama dengan obat yang sama bisa terjadi kesimpulan yang berbeda. Hari tidak tepat dosis dibedakan menjadi overdosis dan subdosis. Persentase overdosis berdasarkan buku AHFS-DIH sebesar 46,75% sedangkan berdasarkan pustaka Seyffart sebesar 26,50%. Sementara itu, persentase subdosis pada kedua buku hampir sama yaitu 8,16% untuk AHFS-DIH dan 8,46% untuk Seyffart. Dari hasil analisis terlihat bahwa kejadian overdosis lebih banyak dari subdosis. Hal ini patut untuk menjadi perhatian bahwa setengah dari obat hari pemberian total mengalami ketidaktepatan dosis dengan kejadian overdosis

lebih tinggi dari pada subdosis. Berdasarkan persentase ketidaktepatan yang dapat terdeteksi, dalam hal ini AHFS-DIH lebih dapat menunjukkan ketidaktepatan yang terjadi dibandingkan dengan Seyffart.

Jika obat diberikan dengan dosis berlebih maka risiko munculnya efek yang tidak diinginkan khususnya pada obat yang memicu kerusakan ginjal juga meningkat. Meskipun ACE inhibitor seperti kaptopril mampu memperbaiki hasil (outcome) terapi secara keseluruhan pada pasien CKD (James et al. 2014), bila tidak digunakan dalam dosis yang tepat dapat meningkatkan pula risiko efek samping lain dan nefrotoksisitas itu sendiri (Sidorenkov dan Navis 2014). Allopurinol juga dapat memperlambat progresivitas penyakit ginjal (Goicoechea et al. 2015), namun jika diberikan dengan dosis berlebih pada pasien gangguan CKD akan memicu terjadinya toksisitas (Kannangara et al. Siprofloksasin juga dapat menginduksi gangguan ginjal dengan cara kristalisasi siprofloksasin pada urin (Khan et al. 2015). Apabila obat diberikan dibawah dosis seharusnya, maka efektivitas terapi tidak akan tercapai. Pada antibiotik justru akan mempercepat laju resistensi.

Perbandingan Pustaka Acuan Dalam Analisis

Pada periode Januari sampai Maret 2015 terdapat 236 jenis obat yang digunakan. Obat-obat tersebut digolongkan berdasarkan sifat penyesuaian. Obat dikelompokkan untuk melihat jumlah pada masing-masing sifat didasarkan pada dua kelompok litetur yaitu AHFS-DIH dan Seyffart. Dari kedua kelompok literatur yang digunakan sebagai acuan, terdapat perbedaan informasi yang ditemukan pada masing-masing literatur.

Pada Tabel 3 dapat dilihat perbedaan yang terlihat pada dua kelompok literatur adalah jumlah obat yang tidak ada data penyesuaian. Obat tidak ada data sebanyak 100 (42,37%) berdasarkan AHFS-DIH dan 83 (35,17%) berdasarkan Seyffart. Persentase obat yang memerlukan penyesuaian dosis baik itu beradasarkan AHFS-DIH maupun Seyffart sama-sama berada pada nilai yang tergolong besar. Hal ini menunjukkan bahwa penyesuaian dosis merupakan kegiatan yang perlu dilakukan karena jumlah obat yang memerlukan penyesuaian dosis merupakan obat yang banyak digunakan dari total seluruh obat yang digunakan. Secara keseluruhan terdapat perbedaan yang tidak bermakna secara statistik (p=0.83) antar kedua kelompok literatur dalam memberikan informasi untuk distribusi obat berdasarkan sifat penyesuaian.

Tabel 3. Data Distribusi Obat Berdasarkan Sifat Penyesuaian.

Keterangan:

Persentase akhir kejadian tidak tepat dosis antara AHFS-DIH dan Seyffart berbeda kurang lebih 20%. Berdasarkan uji statistik kedua kelompok literatur ini terbukti berbeda bermakna (p<0,001). Hal ini terjadi karena terdapat perbedaan rekomendasi penyesuaian dosis pada beberapa obat. Rekomendasi berbeda menyebabkan penarikan kesimpulan yang berbeda. Dari Tabel 4 dapat diketahui bahwa sensitivitas AHFS dan DIH dalam mendeteksi ketidaktepatan terapi lebih tinggi daripada Seyffart.

Tabel 4. Data Kejadian Tidak Tepat Dosis.

Keterangan:

*p<0,05

Pada proses analisis ketepatan dosis terdapat beberapa hari yang tidak dapat dianalisis (Tabel 5). Alasan tidak dapat dianalisis adalah tidak ada pemeriksaan serum kreatinin untuk perhitungan GFR yang akan dijadikan sebagai landasan perhitungan dosis. Selain itu alasan lainnya adalah tidak adanya data pada litetur untuk nilai GFR tertentu.

Tabel 5. Data Hari Tidak Dapat Dianalisis.

Jumlah hari tidak dapat dianalisis karena tidak adanya data serum kreatinin adalah 159 hari. Jumlah ini sama untuk analisis dengan literatur AHFS-DIH dan Seyffart. Jumlah hari yang tidak dapat dianalisis karena tidak ada data pada literatur berbeda untuk AHFS-DIH dan Seyffart. Terdapat 71 hari tidak dapat dianalisis karena tidak ada data pada literatur AHFS-DIH sedangkan pada Seyffart terdapat 384 hari tidak dapat dianalisis. Berdasarkan jumlah hasil analisis

^∑: Jumlah jenis obat

^%: persentasi jumlah jenis obat terhadap keseluruhan obat

ketepatan dosis dan hari tidak dapat dianalisis, AHFS-DIH dapat lebih banyak memberikan informasi ketidaktepatan dosis dibandingkan dengan Seyffart. Alasan lain yang kemungkinan menyebabkan AHFS-DIH lebih sensitive dibandingkan Seyffart adalah kontinuitas penerbitan. AHFS-DIH diterbitkan tiap tahun sehingga menjamin keterbaruan informasi obat. Seyffart yang digunakan sebagai acuan di rumah sakit ini diterbitkan pada 2009 sedangkan AHFS pada 2014 dan DIH pada 2015. Namun penggunaan AHFS-DIH dalam membantu pengambilan keputusan klinis perlu disesuaikan dengan tata laksana penyakit yang digunakan di Indonesia. Selain itu, informasi yang terdapat pada indikasi obat juga perlu disesuaikan dengan indikasi yang sudah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM-RI).

Untuk meningkatkan kualitas terapi pasien gangguan ginjal perlu dilakukan pemantauan terapi dan penyesuaian dosis pada obat yang memerlukan penyesuaian berdasarkan fungsi ginjal yang dilakukan oleh apoteker dengan bekerja sama dengan dokter. Studi di Spanyol menunjukkan efektifnya kolaborasi ini, terutama pada pasien dengan CKD tingkat lanjut (Cabello-Muriel et al. 2014) yang mana sesuai dengan karakteristik pasien dalam studi ini. Keterlibatan apoteker dalam penyesuaian dosis ini juga diketahui memberikan keuntungan ekonomis (Tachi et al. 2013). Kami merekomendasikan pustaka AHFS-DIH dibanding Seyffart karena lebih sensitif dalam mendeteksi obat-obatan yang perlu disesuaikan dosisnya. Namun, penggunaannya perlu dilengkapi alat penunjang seperti perangkat lunak untuk mengidentifikasi interaksi dengan cepat dan memungkinkan klarifikasi dilakukan secepat mungkin sehingga ketidaksesuaian dosis dapat dicegah. Perangkat lunak berbayar seperti Micromedex® atau perangkat lunak daring gratis seperti Medscape Drug Interaction Checker dapat dilanggan oleh rumah sakit agar digunakan oleh apoteker untuk membantu deteksi masalah terkait obat secara dini.

Penelitian ini memiliki kelebihan yaitu mampu menunjukkan data ketidaksesuaian dalam persentase kejadian hari perawatan pasien yang mengalami tidak tepat dosis terhadap total hari perawatan. Parameter ini lebih rinci dan akurat dibandingkan studi sebelumnya yang hanya menilai persentase pasien yang mengalami ketidaksesuaian dosis (Yang et al. 2016) sehingga dapat memberikan gambaran klinis yang lebih kuat. Selain itu, perbandingan terhadap beberapa pustaka juga menunjukkan informasi pustaka mana yang dapat dijadikan acuan dalam melakukan penyesuaian dosis. Namun, beberapa keterbatasan juga terdapat dalam penelitian ini. Metode retrospektif menyebabkan banyaknya data yang tidak dapat dianalisis dikarenakan ketidaklengkapan informasi. Pembatasan jenis obat yang dievaluasi juga menjadi kendala meskipun kami menetapkan kriteria untuk tetap menjamin relevansi obat yang dipilih dengan kondisi pasien. Penelitian selanjutnya lebih baik dilakukan secara prospektif untuk menghindari risiko bias dan memungkinkan dilakukannya intervensi klinis.

Kesimpulan

Angka kejadian ketidaksesuaian dosis dari total hari pemberian obat sebesar 54,59% berdasarkan AHFS-DIH dan 34,69% berdasarkan Seyffart. Dari penelitian ini dapat disimpulkan masih terdapat masalah terkait obat dengan angka kejadian yang cukup besar. Hal ini menunjukkan bahwa pemantauan terapi pada pasien gangguan ginjal perlu dilakukan agar efektivitas terapi tercapai tanpa menimbulkan masalah yang dapat memperparah kondisi ginjal. Terdapat perbedaan signifikan antara dua kelompok pustaka acuan. AHFS dan DIH memiliki sensitivitas yang lebih tinggi dalam mendeteksi ketidaktepatan dosis dibandingkan Seyffart.

Daftar Pustaka

Balitbangkes-RI, 2013, Riset Kesehatan Dasar, Jakarta, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kemenkes RI.

Belaiche S, Romanet T, Allenet B, Calop J, Zaoui P, 2012, Identification of drug-related problems in ambulatory chronic kidney disease patients: a 6 month prospective study, J Nephrol 25(5): 782- 788, doi:10.5301/jn.5000063.

Cabello-Muriel A, Gascon-Canovas JJ, Urbieta-Sanz E, Iniesta-Navalon C, 2014, Effectiveness of pharmacist intervention in patients with chronic kidney disease, Int J Clin Pharm 36(5): 896-903, doi:10.1007/s11096-014-0001-3.

Castelino RL, Sathvik BS, Parthasarathi G, Gurudev KC, Shetty MS, Narahari MG, 2011, Prevalence of medication-related problems among patients with renal compromise in an Indian hospital, J Clin Pharm Ther 36(4): 481-487, doi:10.1111/j.1365- 2710.2011.01266.x.

DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, 2014, Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach, 9 ed, McGraw-Hill Medical, New York.

GDB-2013, 2015, Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013, Lancet 385(9963): 117-171, doi:10.1016/s0140-6736(14)61682-2.

Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, Verde E, Macias N, Santos A, Luno J, 2015, Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial, Am J Kidney Dis 65(4): 543-549, doi:10.1053/j.ajkd.2014.11.016.

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Ortiz E, 2014, Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8), JAMA 311(5): 507- 520, doi:10.1001/jama.2013.284427.

Kannangara DR, Roberts DM, Furlong TJ, Graham GG, Williams KM, Day RO, 2012, Oxypurinol, allopurinol and allopurinol-1-riboside in plasma following an acute overdose of allopurinol in a patient with advanced chronic kidney disease, Br J Clin Pharmacol 73(5): 828-829, doi:10.1111/ j.1365-2125.2011.04147.x.

Khan M, Ortega LM, Bagwan N, Nayer A, 2015, Crystal-induced acute kidney injury due to ciprofloxacin, J Nephropathol 4(1): 29-31, doi:10.12860/jnp.2015.06.

Khwaja A, 2012, KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury, Nephron Clin Pract 120(4): c179-184, doi:10.1159/000339789.

Lacy CF, 2015, Drug information handbook : A clinically relevant resource for all healthcare professionals, 24 ed, American Pharmacists Association; Lexi-Comp., Hudson, Ohio.

Levin A, Stevens PE, 2014, Summary of KDIGO 2012 CKD Guideline: behind the scenes, need for guidance, and a framework for moving forward, Kidney Int 85(1): 49-61, doi:10.1038/ki.2013.444.

McEvoy GK, 2014, AHFS Drug Information Essentials, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda.

McMahon GM, Preis SR, Hwang SJ, Fox CS, 2014, Mid-adulthood risk factor profiles for CKD, J Am Soc Nephrol 25(11): 2633-2641, doi:10.1681/asn.2013070750.

Seyffart G, 2011, Directory of Drug Dosage in Kidney Disease, Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle GmbH & Co. KG, Munich-Orlando.

Sidorenkov G, Navis G, 2014, Safety of ACE inhibitor therapies in patients with chronic kidney disease, Expert Opin Drug Saf 13(10): 1383-1395, doi:10.1517/14740338.2014.951328.

Tachi T, Kato M, Osawa T, Koda A, Fukuta M, Tanaka K, Teramachi H, 2013, Economic evaluation of adjustments of levofloxacin dosage by dispensing pharmacists for patients with renal dysfunction, Yakugaku Zasshi 133(11): 1223- 1233.

Van Pottelbergh G, Mertens A, Azermai M, Vaes B, Adriaensen W, Mathei C, Degryse JM, 2014, Drug prescriptions unadapted to the renal function in patients aged 80 years and older, Eur J Gen Pract 20(3): 190-195, doi:10.3109/13814788.2013. 857399.

Via-Sosa MA, Lopes N, March M, 2013, Effectiveness of a drug dosing service provided by community pharmacists in polymedicated elderly patients with renal impairment--a comparative study, BMC Fam Pract 14: 96, doi:10.1186/1471- 2296-14-96.

Yang P, Chen N, Wang RR, Li L, Jiang SP, 2016, Inappropriateness of medication prescriptions about chronic kidney disease patients without dialysis therapy in a Chinese tertiary teaching hospital, Ther Clin Risk Manag 12: 1517-1524, doi:10.2147/tcrm.s116789.