I Pendahuluan

Turunan heterosiklik oksigen seperti tunlnan benzofuran dan benzopiran telah banyak dipelajari, dan banyak didapatkan pada dunia tumbuh-tumbuhan. Penelitian tentang sintesis mattpun aktivitas biologinya telah banyak dilakukan. Aktivitas biologi yang telah diteliti adalah aktivitas anti bakteri (l), hipotensif (2), anti allergi (3), serta anti inflamasi dan analgesik (4, 5) Khusus untuk turunan benziliden-2 benzofurannon-3 telah dilakukan penelitian aktivitas anti inflanrasi dar anti pengendapan plaket (6).

Oleh karena itu telah disintesis senyawa analog benzopirannon4, khususnya turunan karboksilatnya. untuk diteliti aktivitas biologhya sesuai arahan pustaka.

2 Sintesis

Cam sintesis

Benzopirannon-4 didapatkan dengan cara siklodehidratasi asam fenoksipropionat setelah hidrolisis fenoksi propionitril yang bersangkutan (alur reaksi l). Senyawa karboksilat hontolog disiklisasikan dengan cara yang sama dimana turunan metil fenoksipropionatnya dioksidasi terlebih dahulu dengan KMnOn dalam suasana basa (alur reaksi II).

Dalam siklisasi asam m-karboksi fenoksipropionat telah diisolasi isomer 5 dan 7 karboksi benzopirannon4 (7), berlainan dengan konotasi Lichtenberger dan Geyer (8).

Kondensasi turunan benzopirannon-4 dengan berbagai benzaldehida menghasilkan turunan benziliden-3 benzopirannon4 (alur reaksi III).

Donnelly (9) menemukan bahwa kecenderungan hasil reaksi adalah isomer trans yang telah dibuktikan dengan spektrum RMI-nya.

Percobaan

- Umum

Semua senyawa yang dihasilkan ditentukan tetapan fisiko-kimianya, yaitu:

• + titik lebur, ditentukan dengan alat Differentitl Scanning Calorimeter (DSC) Perkin Elnrer.
• * spektrum inframerah, ditentukan dengan spektrofotometer IR Perkin Elmer 457 dalam keping KBr.
• * spektrum resonansi magnetik inti, ditentukan dengan spektrometer Varian HA I 00 ( 100 MHz) dan EM-390 (90 MHz).
• * Analisis unsur untuk menentukan kebenaran rumus molekul senyawa yang diternukan. perbedaan secata teori dan yang ditemukan tidak lebih dari 0,3%.

- Sintesis turunan benzoPirannon4

Turunan fenol 0,1 mol yang dipilih direaksikan dengan akrilonitril 60 ml melalui suatu refluks selama 24 jam, dengan triton B I ,5 ml sebagai katalisator.

Nitril yang didapatkan diref'luks selama 5 jam dengan 100 ml campuran HCI pekat dan asam asetat glasial ( I : I ).

Turunan asam fenoksipropionat hasil hidrolisis disiklisasikan menjadi turunan benzopirannon4 dengan menggunakan PrO. pada temperatur 75'C selama 75 menlt.

- Sintesis turunan asam karboksi benzopirannon-4

Dilakukan sintesis turunan asam metil fenoksipropionat dengan cara di atas, kemudian 0,1 mol tunrnan metil tersebut dilarutkan dalam I 00 ml larutan NaOH 0,1 N, dioksidasi dengan KMnOo sejumlah I ,5 sampai I ,7 kali jumlah yang diperlukan secara teoretis pada temperatur 50-55"C.

Asam dikarboksilat yang ditemukan setelah diasamkan, disiklisasikan dalam keadaan kering dengan menggurakan PrO, pada temperatur 90"C selama 3 jam.

- Sintesis turunan benziliden-3 benzopirannon4

• * Untuk benzopirannon4, reaksi dengan turunan benzaldehida dilakukan dalam etanol/metanol secukupnya dengan dibarbotasi menggunakan gas HCI selama 2 4jam pada temperatur 0oC.
• * Untuk turunan karboksi benzopirannon-4, reaksi dengan benzaldehida dilakukan dalam asam asetat glasial dan HCI pekat dengan refluks 3-5 jam.

Hasil percobaan (lihat tabel I )

3 Aktivitas biologi

Pe nentuan akt ivitas b io logi

Terhadap ketiga puluh lima tunlnan benziliden-3 benzopirannon-4 hasil sintesis di atas dilakukan percobaan aktivitas biologi anti inflamasi dan analgesik.

Anti inflamasi dilaksanakirn dengan cara oedem karagenin pada mencit ( Winfel, 1962) dan dengan menrpergunakan tes inflamasi algik (Randall dan Selitto, 1957), sedangkan aktivitas analgesik dilaksanakan dengan tes geliat ( contorsioli,/ dengan asam asetat pada tikus (Koster, 1939).

Semua senyawa dimasukkan ke dalam saluran pencernaan tikus/mencit dalam bentnk suspensi dengan gom arab, 3Oo/t dengan dosis umum 50 mg/kg dan dosis khusus untuk senyawa vang sangat aktif 12,5 mglkg. Untuk setiap dosis telah digunakan tujuh tikus. Dua puluh enrpat jam setelah pemberian ternyata tidak ada tikus yang mati.

sebagai pembanding (tabel 3).

- Untuk tes oedem oleh karagenin:

* Fenilbutazon 50 mg/kg

* Ketoprofene 50 mg/kg

* Asetosal 100 mg/kg

- Untuk tes Randall dan Selitto:

* Glafenin

50 mg/kg

- Untuk tes geliat dengan asam asetat:

* Asetosal

50 mg/kg

* Glafenin

50 mg/kg

Hasil percobaan (lihat tabel 2, tabel 3, dan tabel 4).

4 Pembahasan

Tes Koster menunjukkan bahwa duapuluh tiga di antara ketiga puluh lima senyawa yang dicoba mempunyai aktivitas yang kurang lebih sama dengan glafenin (tabel 2). Senyawa HD-33, HD-39, HD-41, HD-44, dan HD-49 menunjukkan aktivitas yang tertinggi.

Untuk percobaan dengan cara oedem karagenin, dipakai enam belas senyawa yang menunjukkan aktivitas 60% pada percobaan sebelumnya, dan juga senyawa non-substitusi dan HD-21 yang menunjukkan aktivitas 0 pada tes Koster.

Hasil percobaan menunjukkan tujuh senyawa mempunyai aktivitas kurang lebih sama dengan ketoprofene yang dipakai sebagi pembanding (tabel 3).

Dari kedua hasil di atas dapat dilihat bahwa sejumlah molekul yang memiliki efek analgesik kuat ternyata mempunyai aktivitas anti inflamasi rendah, atau sama sekali tidak memberi efek.

Senyawa dalam seri 7-karboksi mempunyai aktivitas ganda dan oleh karenanya senyawa tersebut dicoba dengan tes Randall dan Selitto yang dapat menunjukkan aktivitas analgesik dan aktivitas anti inflamasi.

Sebagai hasil percobaan tersebut (tabel 4) ternyata ada empat senyawa yang aktivitasnya lebih tinggi dari pada glafenin, yaitu:

R = 6 COOH

HD-39

R = 7 COOH

HD-41-44-49

Ditinjau dari hubungan struktur dan aktivitas biologi, secara kualitatif dapat ditunjukkan bahwa penambahan gugus karboksilat dalam cincin benzo pada kerangka benzopiran meningkatkan aktivitas, khususnya penambahan pada posisi 6 dan 7.

Dengan penambahan gugus metil pada posisi 3 dalam kerangka benzaldehida diperoleh peningkatan aktivitas yang cukup tinggi; hal ini dapat dijelaskan dengan adanya kenaikan lipofilitas senyawa tersebut.

Turunan asam ariliden-3 benzopirannon-4 karboksilat mempunyai aktivitas anti

inflamasi lebih tinggi daripada seri homolog benzofuranon.

5 Kesimpulan

Dari data yang didapat tampak bahwa duapuluh tiga di antara keligc puluh lima senyawa yang dicoba mempunyai aktivitas yang sebanding tiengan glallnin pada tes kejang perut pada tikus yang distimulasi dengan asatn asettt.

Penelitian lebih lanjut dengan menggunakan tes oedem karagenin tlan tcs Rlndall dan Selitto menunjukkan bahwa empat senyawa mempunyai aktivitas lebih tinggi dari pada glafenin, yaitu: HD-39, HD-41, HD44, dan llD-49.

Senyawa tersebut terbukti mempunyai aktivitas biologi eksperinrental yang baik sekali meski pun struktumya agak berbeda dengan struktur obat anti iuf'lamasi non-steroid klasik umumnya. Penelitian biokimia dan larmakologi rnasilr perlu ditemskan untuk mengetahui secara pasti mekanismc kcrja dln nilai urasa depannya.

6 Pustaka

• I Keane, D.O.,J.Org. Chem., 35, no.1,2286,1970.
• 2 Joullie, M., Gen.Offen.,2606. 165, l9'76
• 3 Doria, G., Em.J. Med.Chem.,7J, no. 1,3, 1978.
• 4 Anand, K.K., Indian J.Exp. Biol., I 6. no. 11, 1216, 1978.
• 5 Jongebreur. G., Intem. Pharmocod),n., 90, 384, 1952.
• 6 Darn:anaden, P., Th6se Doctorat Etat Pharmacie, Montpcllier, I977.
• 7 Danutirto. H., ThSe 3 6nre Cycle Spcr-ialit6 Chimie Therapeutitlrc. Montpellier, l98l .
• 8 Liclrtenberger, T., Geyer R., Bull Soc. Chim. France, 175. 1963.
• 9 Donnelly, J .A., Chem, Ind , 1402. 1967 .

7 Lampiran

\[R \xrightarrow{OH} CH_2 = CH - CN\] \[triton - B\] \[HCl pekat/AcOH\] \[glasial\] \[O - CH_2 - CH_2 - COOH\]

Alur reaksi l

Alur reaksi 11

Alur reaksi III

Tabel 1

Tabel I(Lanjutan)

Tabel 2 Tes (dosis 50 mg/kg) Prosentase pengurangan jumlah kejang pada mencit

Tabel 3 Test oedem karagenin (dosis 50 mg/kg)

Tabel 4 Tes Randall dan Selitto (dosis 50 mg/kg)